成为全球最受信赖和景仰的
创新生物医药公司
1张餐巾纸写计划,10年见证中国生物药

E药经理人

2020-02-25

中国历史上第一个生物类似药汉利康获批,距离复宏汉霖成立将近十年,正好应了“十年磨一剑”。这是一条孤独的路,犹如在平地上建造一座生物制药的大厦,每一砖每一瓦都按照全球最严格标准。


刘世高第一次在公司开香槟,是在2014年3月,汉利康拿到国内临床批件的时候。“很兴奋,我们在公司会议室开了一个很大的party,喝香槟,几十个人一起庆祝。”


这是等待了27个月后的轻松,也是黎明到来前最后一丝忐忑的结束。之后一切都越来越好:临床试验顺利进行,中国生物类似药法规标准《生物类似药研发与评价技术指导原则》(试行)颁布,汉利康拔得头筹,成为国内首个申报NDA并获得受理的生物类似药。2019年,汉利康获批上市,拿下中国第一个按照新指导原则获批的生物类似药。


这是复宏汉霖的第一次,也是中国生物类似药的里程碑。为何?汉利康的诞生,意味着中国一举成为全球继欧盟、美国、韩国之后,按照国际生物类似药严格标准研发并审批出单抗产品的国家。


2019年距离复宏汉霖成立将近十年,正好应了“十年磨一剑”。这是一条孤独的路,犹如在平地上建造一座生物制药的大厦,每一砖每一瓦都按照全球最严格标准。复星国际联席总裁、复星医药董事长、复宏汉霖董事长陈启宇得知该消息,在飞机上激动写下《傻的,十年——记中国首个生物类似药“汉利康”获批》:感谢所有人,给这个在一个需要极度聪明的行业却一直坚持做各种傻的决策和执行的公司和团队。


汉利康之后,中国生物类似药的研发道路豁然宽敞。而复宏汉霖两位联合创始人刘世高和姜伟东并没有时间歇息,“厚积”之余如何“薄发”,他们的历程才刚刚开始。



一、餐巾纸上的商业计划


萌生创业的想法之前,刘世高在全球最领先的生物制药公司安进担任质量控制总监,管理着近百人的团队。美国加州是刘世高一直以来想居住的地方,这里华人多、气候好,一年四季都可以进行户外活动。安进给了offer之后,还给了他全套的搬家费,支持刘世高举家从东岸搬到西岸的加州。用刘世高自己的话说,这份工作“钱多、事少、离家近”,且丰富的经验和熟练的业务使刘世高的工作仅处于“半负荷”状态。


一切看起来都挺好的,孩子已经长大成人,工作悠闲,生活惬意,直到2007年刘世高的父亲因癌症去世。父亲是刘世高一生的楷模和人生导师,已过不惑之年的刘世高在备受打击之余也开始思考人生下一个阶段的意义。“美国像我这样背景的人非常多,多一个、少一个影响不大,如果能回国做几个好药出来,对于我来说更有意义。”


创业的念头并不是此刻才萌生。2007年左右,海外科学家回国潮已经蓄势待发,开始有科学家带着海外学到的先进经验和技术,在中国这片尚荒芜的新药土地上开辟天地。而刘世高无疑是中国最期待的生物药创业人选:2007年左右,美国已经进入生物药发展的高潮时代,全球销售额前十大的药物中有8个都是生物药,但这些药在中国使用率却非常低。严格的质量管理体系是生物药的生命之源,在这方面拥有经验的科学家并不多。


故事的另一边,姜伟东更是已经迫不及待。他早已开始在自家车库里“捣鼓”一些试验。他买了离心机、保温箱等仪器,一边尝试自己做一些重组蛋白,一边寻找创业伙伴。他比刘世高更早萌生回国做抗体药创业的想法,奈何天时地利人和都尚未到来。


2008年10月,姜伟东受邀参加由母校浙江大学在加州湾区举办的招商引资会议,刘世高在台上讲,姜伟东在台下听,“怎么这个人想做的事情基本跟我一样。”二人因此相识。


不久后的一个周末,刘世高和姜伟东约午饭,互相介绍自己的想法、计划和对未来的畅想,即兴之至,他们当场在餐巾纸上画流程图,一个商业计划已经初具雏形。姜伟东曾在Vasgene Therapeutics Inc.及Applied Molecular Evolution Inc.等公司担任研发总监及高级研究员职务,拥有多年抗体工程、生产细胞株及工艺优化、药政等各个方面的经验,与刘世高一个专注于前端研发,一个专注于生产和质量以及商务,有相当的互补性。


离最后的决定还差临门一脚。第三次见面与初次相识仅过去两个月,姜伟东邀请刘世高及其夫人到家中用餐,在两个家庭的见证下,二人又谈了整整一个下午。然后,美国汉霖公司诞生。刘世高回忆起这个签约过程时笑谈姜伟东:“这是他夫人批准的。”汉霖的英文名称Henlius,来源于希腊神话中太阳神赫利俄斯的英文名Helius,是光明的象征,传说赫利俄斯每日乘着四匹火马所拉的日辇在天空中驰骋,从东至西,晨出晚没,令光明普照世界。


最初的过程不乏困难,也充满了创业的青涩气息。刘世高离开安进,从教会借了20万美元,心想钱花完之前能得到好机会,那就继续做。他不拿薪水,从中国台湾雇研究员派到美国,和姜伟东一起做实验。而在姜伟东的回忆中:“那时候我还在上班,我的小儿子刚刚出生,我基本晚上下班直接跑他家里去。后来我们租了一个实验室,实际上就那么一张桌子可以做实验,一张桌子可以坐下来,就这样第一个实验开始做了。我晚上、周末带着研究员做实验,Scott(刘世高)负责找钱。”这样的日子持续了近一年的时间。


2008年左右,美国金融风暴来临,正值经济最不景气的时候。雇员不是问题,也能用很便宜的价钱从一些倒闭的公司买二手实验设备,但是融资却异常困难。而他们知道,做药是要花钱的,而且是要“砸”大钱的事情。


刘世高多次回国找融资机会,药厂、政府、基金都曾谈过,甚至非医药行业的资金都尝试过,但都未成功,“能用上的关系都用上了”。这时中国小分子靶向新药都尚不具备土壤,更别谈投入更大、风险更高的生物药。据姜伟东回忆,当时有一家知名的全球基金主动商谈投资,但要求汉霖必须使用不锈钢反应罐,而且要求产能上一万升,这会使得他们接下来的发展重点集中在实现大规模生物药生产上,而他们认为公司成立初期还是应该聚焦于产品研发和快速推动产品上市,所以,两人商量下并未接受这笔巨额的投资。


“我们是为了做药,不是为了建厂,理念不一样,这个事情没必要谈。”姜伟东回忆起来说。对初心的追求、对质量的坚持、对法规的坚守,姜伟东和刘世高达成高度一致。



二、质量第一,然后是速度


2008年,国内,复星医药早已下定决心布局大分子生物药,正如陈启宇后来回忆:“到美国去找团队做单抗药的初衷是2008年之前想以资本的力量收购一个单抗研发企业,未果,回味辛酸,悟出来该从头做的还得从头做。”


经安进的前同事介绍,刘世高与陈启宇在美国湾区一间咖啡馆见面,一个下定决心要做质量好、价格低的生物药,一个有国际化视野和战略企图。2009年12月,刘世高和姜伟东正式与复星医药签约,成立复宏汉霖。后者投资2500万美元,先启动5个单抗生物类似药项目,并引进一次性生产系统。


从公司成立做第一个产品开始,复宏汉霖就在布局国际化,按照国际标准来做药。“2010年我们刚开始的时候,只有欧洲有比较完善的生物类似药的法规标准,那我们就按照欧盟的来做。后来建厂、设计也都是按照欧盟的标准。”刘世高说。


这并不容易。欧盟的质量体系标准是全世界生物药法规的主流标准,就算是国际大药厂,建立这样的体系也至少需要7年~10年时间。这使得复宏汉霖并不是国内最早进行美罗华生物类似药临床申报的企业。其次是成本远远高于预计,预计五年花完的钱,实际上3年就用完了。尤其是后来HLX02(注射用曲妥珠单抗)决定做欧盟临床试验,这意味着加大投入、延长周期、接受欧盟QP检查,并且严格跟原研进行头对头临床研究,光采购原研药就花费好几千万元。


“可信赖的品质从两个角度讲,一个是我的产品质量必须达到任何一个国家都会接受的国际标准,因为中国老百姓有权利获得跟国际一样高质量的药品;其二从商业的角度,新兴国家市场是中国市场的两倍,欧美市场是中国市场的7倍,这才能有更大的市场空间。”即使在当时很难被理解,但刘世高对此仍然有坚定的考量。


现任复宏汉霖高级副总裁兼董事会秘书的郭新军是复宏汉霖的第1号员工。回忆起刚开始在上海徐汇区漕河泾新兴技术开发区建立实验室的那个阶段,郭新军印象深刻:“我们其实很缺钱,但又不缺钱。我们的理念从第一天就开始了,只要是实验室的设备,就要买好的。因为省钱而买不太先进的试剂、耗材而被Scott骂的,我见多了。”他说,“质量、速度才是关键,不要为省一点钱去牺牲最重要的质量和速度。”以至于当时有同行看过他们的实验室评价:“你们比别的初创公司好多了。”


用创新,而不是牺牲质量的方法降低成本,才能真正实现“可负担的创新”。复宏汉霖率先在国内引进2000升的一次性生产技术,探索连续流生产技术,不仅大幅度降低单位生产成本,而且精简生产流程、提高生产效率。此外,复宏汉霖自主研发的培养基与使用商业培养基相比,成本下降高达80%;高表达细胞株也大大提高了单位体积的细胞产量。


无论是技术还是质量体系,复宏汉霖都是国内第一个“吃螃蟹者”,这意味着也许并不能马上就被监管部门认可。好在复宏汉霖一直保持与国家药监局的密切沟通和交流,将国际先进技术经验传递到国内。实际上,也正是由于当时有汉利康等达到国际标准的在研产品出现,中国生物类似药法规《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》才有了颁布的底气和时机。


最难熬的还是那27个月的等待。由于药监改革之前药品审评审批速度慢,复宏汉霖从2011年12月提交汉利康的IND申请,到2014年3月获得IND大批件,中间经历了27个月。尽管对漫长的排队早有预期,但煎熬、价值被质疑导致融资困难等问题仍然不可避免。“好在复星医药对我们一直有信心,给予我们足够的资金,等待批件的同时鼓励我们继续开发后续产品,才有后续HLX02、HLX03等一个个的产品出现。”刘世高说。


终于守得云开见月明。得益于前期的充分研究和技术积累,汉利康直接获得IND大批件,可进行从临床Ⅰ期到临床Ⅲ期的试验,1个月后即完成第一例患者给药,速度远远快于其他同类品种。最终汉利康成为第一个报产和获批的生物类似药。HLX02在2019年4月和6月分别获国家药监局和欧洲药品管理局上市申请受理,成为中国首个在欧盟报产的国产单抗生物类似药,也是首个被欧盟受理的“中国籍”曲妥珠单抗。


复宏汉霖上市招股书上有一段话是刘世高自己写的:“我们在公司成立伊始时做出了很多努力,在国内行业标准尚未完善时就对标国际市场的质量标准——从生产的GMP标准到最终产品的质量,这在当时是难以想象的。但我们也庆幸,对于质量的坚守在一定程度上成就了今天的复宏汉霖,并在日积月累中成为了我们不可撼动的企业文化,奠定了我们最坚实的核心能力。”


三、时来天地皆同力


     “拿到中国历史上第一个Biosimilar,我们确实也没有想到。”郭新军回顾复宏汉霖走过的十年历程感触颇多,对于复宏汉霖今日的成就,他归结于这几点原因:首先是刘世高和姜伟东对于高品质和国际化的一贯坚持,这是一条孤独且国内没有企业走过的道路,正如陈启宇表述的那样——“带头为高标准买单,太傻”;其次是选择了理念高度一致的复星医药作为合作伙伴,在这条孤独的路上给予支持和鼓励,同时在药政事务等方面的协调与沟通。


     古人云:“时来天地皆同力”,更重要的是复宏汉霖赶上了中国自2015年起开启的药监改革大幕。一致性评价、深化审评审批改革等一系列政策,彻底推动了中国新一波生物医药创新企业的兴起。而2015年2月28日,中国的生物类似药监管政策文件《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》的最终颁布,则是给予了复宏汉霖最大的时代红利。


     2017年3月,科技部发布了“2016年中国独角兽企业发展报告”,复宏汉霖赫然在列,估值已高达31.8亿美元,位列全国131家上榜企业中的第24名。2017年,复宏汉霖再次上榜。


     2018年2月,港交所进行了二十多年来最为重要的一次上市制度改革——向未盈利生物技术企业开放,这不仅为投资机构和生物制药企业带来新机遇,也更加刺激市场对生物医药企业的看好。2019年9月,复宏汉霖在港交所敲钟上市,市值达267亿港元。


     “也可以说运气真好,但回过头来想,大潮来的时候,只要能够坚守,总是会有好报的。”郭新军说。


     上市首日出现轻微破发是在意料中的事情,国内药品集中采购政策扩围,作为“生物类似药”概念股的复宏汉霖的价值尚未完全被资本市场认可。“我们现在最大的期待是,投资人给我们估值时除了重点考量我们的产品,对于我们研发的核心体系平台和质量标准能够给予更多的关注。比如说我们复宏汉霖这个体系是一个会生金鸡蛋的老母鸡,除了注重对金鸡蛋估值,我们期待对这个会生金鸡蛋的老母鸡也能对应给予相应的价值。”刘世高说。


     厚积薄发的时刻还未真正到来。姜伟东告诉本刊记者,复宏汉霖到目前还只走过了第一步—做生物类似药,在建立起质量体系的基础上将逐步过渡到生物创新药,一旦“老母鸡”能源源不断“下金蛋”,届时复宏汉霖的价值将进一步被认知。目前,复宏汉霖研发管线中除了汉利康,还有9个生物类似药在研,同时已经有超过10个生物创新药,以及7种联合疗法。


和十年前一样,姜伟东仍然保持着“家-实验室”两点一线的工作状态,大厦已落成,生物类似药这条拓荒路他们走了过来,但姜伟东要做的事情还没有完成。一个为人所知的细节是,2008年之前姜伟东的母亲和妹妹先后因为癌症去世,“如果那时候我们有HLX04(贝伐珠单抗生物类似药),我妹妹可能能活很久,但那时候家里拿不出钱去买这个药。”采访最后,姜伟东说,“做公司肯定要赚钱的。但我的理念是做高质量、可负担的药,为更多像我母亲和妹妹那样的人服务。”



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