成为全球最受信赖和景仰的
创新生物医药公司
【封面报道】冲出去,复宏汉霖闯关世界杯!

E药经理人

2020-02-25

未来10年,复宏汉霖将有更丰富的故事脉络,生物类似药陆续商业化,深耕生物创新药……更重要的是,复宏汉霖国际化及由仿入创的创新道路将由此全面展开,无论是欧美主流市场还是“一带一路”新兴国家市场,未来都会有复宏汉霖研发生产的生物药。


     本文选自《医药界》·E药经理人2019年1~2月合刊封面报道《冲出去,复宏汉霖闯关世界杯》


2009年,《纽约时报》评出了当年的年度流行词是“Chimerica”—中美国。这是多年来第一次,美国和中国作为两大经济体出现在同一个英语单词里。同一年,旅美多年的华人科学家刘世高、姜伟东归国与复星医药合资创立的中国生物制药公司—复宏汉霖正式落户上海。


2010年,中国的经济总量超过日本,成为全球第二大经济体。2015年,中国成为全球第二大医药市场。同一时期,复宏汉霖逐步搭建成产品管线,并获得多个生物类似药的临床批件。


2019年是复宏汉霖的大年,他迎来了10年艰难创业之后的集中收获期。2019年2月,复宏汉霖旗下生物类似药利妥昔单抗(汉利康)获得国家药监局批准上市,成为国内首个获批的生物类似药,自此拉开中国生物类似药新时代序幕。


2019年9月25日,复宏汉霖成功登陆香港交易所,净额超30亿港币的募资规模,使得复宏汉霖成为整个2019年港股尚未盈利生物医药公司中公开募资最多的公司之一。过去十年,复宏汉霖进行了中国生物类似药“从无到有”的拓荒开路,政策驱动、产业链演进、资本助推等一系列“中国红利因素”是这一系列中国生物医药新贵崛起的时代底色。


时移势易,下一个10年的复宏汉霖将有更加丰富的故事脉络:带领一系列生物类似药上市冲击更高的销售业绩——实现研发管线由生物类似药迭代至以生物创新药为主——冲出中国成为活跃于世界舞台上的高水平生物制药企业。


“复宏汉霖作为一家中国本土生物药公司,有信心进入全球最主流市场,我们也希望能代表中国去打‘世界杯’,跟美国、欧洲以及韩国一流的生物药公司去竞争。”复宏汉霖联合创始人、首席执行官刘世高在接受《医药界》·E药经理人采访时说道。 


一、 闯关欧盟


2019年12月中,复宏汉霖位于上海漕河泾新兴技术开发区的总部所在地,迎来了几位意料之中的“客人”——远道而来的欧洲药品管理局(EMA)核查员正在对复宏汉霖进行紧张地现场核查。2019年6月,复宏汉霖自主研发的注射用曲妥珠单抗HLX02向EMA递交上市申请并获得受理,成为中国首个在欧盟申报上市的生物类似药。


规则是很清晰的:根据EMA的监管规则,药品上市申请获受理后最多210天内,审评方需要给出上市审评意见。而在审评期间,审评方可以对递交的上市申报材料提出疑问,并要求进一步进行生产情况和研究数据核查(在此期间审评时钟将暂时停止)。HLX02由此成为首款在中国研发、在欧盟申报上市的生物类似药。欧洲是全球生物类似药最主要的竞技场,韩国、美国及欧洲最顶尖的生物类似药公司正是在此竞技场内同台争锋。复宏汉霖国际化道路再进一步,其研发的生物类似药不止要在中国销售,更要扣动全世界的大门。“这是非常重大的事情。目前中国有这么多家药企在做生物类似药,但大家还尚未走入这类成熟市场。HLX02在欧盟申报上市的意义,不仅仅是抢占市场,更重要的是向全世界证明,复宏汉霖能够做什么,以及将来要做什么。”


欧洲是全球生物类似药起步最早也是最为活跃的市场,虽然直到2019年6月,复宏汉霖才在欧盟申报上市第一个生物类似药,但从10年前创业开始,种子就已经埋下。


“直到2014年之前,美国和中国的生物类似药技术标准都还没有出台。从2010年公司成立开始,我们就是按照欧盟标准研发生物类似药。包括于2016年完工的徐汇生产基地,其设计及施工也按照欧盟、中国和美国标准执行。这也是我们有信心去到欧盟申报生物类似药上市的原因。”刘世高说。


与化学仿制药不同,生物类似药无论是研发还是生产都有比较高的技术门槛,全球能够进入欧美规范市场参与生物类似药“世界杯”竞技的生物制药企业屈指可数。中国目前有不少药企正在从事生物类似药研发工作,但暂时还没有中国生物类似药进入欧美等主流市场,这也使得复宏汉霖闯关欧盟既充满红利与机会,过程中也充满未知与挑战。


“整个生物类似药的技术门槛非常高。全球来讲,能够进入到欧美生物类似药主流市场的药企也就6到10家,包括诺华山德士、辉瑞、迈兰、安进,以及韩国的三星生物和Celltrion等。一旦获得主流市场的认可,企业的价值一般就能充分被市场认知。比如韩国的三星生物和Celltrion,估值都达到了200多亿美元,是复宏汉霖目前估值的7到8倍。并且国际上也有先例,一家生物制药厂通过FDA或EMA的核查能够带来很大的价值提升。”刘世高说。
 
二、全球化的考验


接受考验的过程不可谓不冒险,尤其在中国整体生物制药行业还在加速追赶国际水平的大背景下,复宏汉霖之所以做出尝试,是因为从一开始便下定了决心走国际化路线。刘世高认为,中国生物制药行业当下与国际接轨正面临三个层次的考验——第一个层次,在细胞培养、一次性生产发酵、蛋白纯化和分析等技术上,处于领先地位的中国生物药企通过努力,已经与欧美主流药企不相上下。


目前把大多数中国生物药企挡在全球市场门外的是第二个层次即生产质量体系建设,这个体系建设需要至少7到10年的时间才能建立完整,是跨国药企垄断全球生物药市场的关键,而中国在这方面落后欧美国家5到10年。


第三个层次是最高层次,即企业的价值观和社会责任,核心是要把病患利益放在首位,成为在国际社会受尊敬的企业公民。复宏汉霖当下,正是在第二个层次即生产质量体系建设上挑战国际高标准,这对复宏汉霖自身乃至中国生物制药行业走向国际化的意义都非常重大,当然也是一次充满未知的探索。“走国际路线这是必经之路,国内还尚未有做生物类似药的企业走通过这条路,我们是‘第一个吃螃蟹的人’。很多规则确实还在学习,但通过实战,EMA提出意见,我们落实改进,我对复宏汉霖走通国际路线的未来完全有信心。”复宏汉霖联合创始人、首席科学官姜伟东说到。


而刘世高则以“学习曲线”类比,解释复宏汉霖主动承担各种困难与不确定性,坚持走国际化路线的原因。“我们第一次走EMA的上市流程,一定不会一帆风顺,对欧盟的生物药监管法规,我们还未了解得全面透彻。但是凭借一次次尝试和学习所积累下来的经验,在主流市场上市生物药就会越来越容易,就像学习曲线一样,开了头就不难了。” 


三、商业化正当时


进军国际市场,是复宏汉霖迈向更高视野的关键一步。但眼下伴随着汉利康上市以及复宏汉霖成功登陆港交所,生物类似药竞争的战火已经燃起,积蓄国内竞争优势、搭建商业化团队、探索生物药在中国的创新商业模式成为摆在复宏汉霖面前更为急迫的任务。2019年3月,在拜耳、罗氏等跨国药企有着丰富的肿瘤特药商业化经验,此前担任安进中国区总裁的张文杰加入复宏汉霖担任总裁,引领公司完成商业化转型,并继续深化打造集研发、生产与商业化一体化的全产业链平台,迈向商业运营新阶段。这意味着复宏汉霖将不再单单仅是以生物药研发和生产见长,更会建立起自己的商业化团队,争取抢占原研药市场份额,并建立起“护城河”,保护并努力扩大相对于国内竞争对手已经建立起来的先发优势。


而事实上,自张文杰加入之后,复宏汉霖的整体商业化队伍正在加速扩张之中。“我们正在打造一支业内最优秀的商业化团队,整体团队的管理人员有着丰富的外资药企商业化经验,这支高素质团队得以组建基本并不是靠猎头找的,而是凭借互相的信任以及欣赏。我刚来的时候,复宏汉霖几乎没有专职商业化的人,现在我们商业化团队大概已经到了100人左右,并且规模每天都还在增长,我们组织商业化团队规模时也会参考竞争对手的团队规模,以确保有足够的竞争力,这么好的市场我们对商业化非常有信心。”张文杰说。


与此同时,复宏汉霖内部及外部的规范化管理,也在张文杰加入之后得到加速提升。张文杰说到:“复宏汉霖5年前还是一家规模很小的公司,但公司成长到现在已经有超过1000人,未来我们还会拓展到更大规模,这就需要建立一个灵活可变的规范化管理系统。具体而言,对内要形成纪律性,尤其是一定要有健全的决策机制,以保证公司变得越来越复杂、面临的决策受到更多不确定因素影响时,公司能够尽可能做出正确的决策。而对外则要形成一套规范化的道德操守去选择合作伙伴,要平衡短期商业利益和长期公司发展,使得公司成为一个可持续发展、受人尊敬的公司。”


自复宏汉霖首个生物类似药汉利康上市,其与原研药美罗华之间的竞争就成为业界关注的焦点。虽然生物类似药市场竞争激烈,但复宏汉霖仍然对中国市场的增长潜力充满信心。“欧美生物类似药市场基本已经是‘零和游戏’,绝大部分患者已经用上药品,欧洲之所以出现原研药大幅降价对抗生物类似药,是因为市场已经饱和,原研药要保住市场份额就必须大幅降价。而中国的生物类似药还是增量市场,生物原研药触及的患者最低不到30%。”刘世高说到。


汉利康已经上市,而曲妥珠单抗生物类似药HLX02也上市在即,对于这两款生物类似药的市场销售前景,复宏汉霖也有规模上的预判。刘世高说:“利妥昔单抗2020年在中国的销售额预计能够超过30亿元的规模,并且还没封顶。汉利康上市到现在已经抢占了可观的新增病人。在可预计的未来,希望我们可以抢占至少一半甚至更多的市场,也希望汉利康未来有机会在中国成为销售额20亿元到30亿元的大品种。而曲妥珠单抗则更为可观,我认为整个中国曲妥珠单抗未来的市场规模是150亿元左右,HLX02上市后如果能够分得半壁江山,市场前景也是非常可观。”


生物类似药是一个“前有猛虎,后有追兵”高度竞争的领域,后续也有不少本土生物药企正在加紧推进生物类似药的研发工作。复宏汉霖未来能够前后狙击竞争对手的信心,一方面来源于技术上的壁垒,另一方面则来源于成本上的竞争优势,同时也来自于对自身未来商业化能力的充分自信。


“阿达木单抗、贝伐珠单抗之所以有那么多家公司在做生物类似药,是因为本身技术壁垒相对不是特别难,未来确实也会面临比较激烈的市场竞争。而利妥昔单抗和曲妥珠单抗生物类似药则不同,无论在产品质量控制技术难度,还是生物等效性头对头试验难度上都大很多。全世界做成功了利妥昔单抗生物类似药的药企,我们是第三家。因此,未来这些品种在国内能有一个相对良性的市场环境,遭遇恶性竞争的风险更小。”张文杰介绍。


而刘世高也强调,复宏汉霖在成本上也积蓄了很大的竞争优势,这也是区别于其他生物药企的关键。每升细胞培养液中的抗体蛋白产量,是影响生物药生产成本最大的因素之一,复宏汉霖自主研发的细胞培养液具有业内领先的产量。“产量的差异一部分来源于细胞培养基上的差异。我们的细胞培养基基本是自主研发的,细胞培养基为细胞生长提供各种养分,比如氨基酸、维生素、葡萄糖,这些养分的搭配组合非常讲究,不仅要保证产出的抗体蛋白各项质量指标与原研药足够接近,能够满足生物类似药的质量监管要求,同时要保证细胞产生的抗体蛋白量足够大,充分降低成本。大多数公司,都使用商业化培养基,用起来比较快但价格昂贵,每一升成本往往超过20美元。我们用自主研发的培养基配方,交由国外的CMO生产,能够将培养基的成本降低75%到80%。”刘世高说道。


影响生物药成本的另一重要因素,则是生产基地的产能使用率。复宏汉霖旗下有几十个品种的生物药,不仅有生物类似药,后续更有生物创新药,这能够使得整个生产基地的产能使用率足够高,从而充分摊薄生产成本,产生规模经济效益。事实上,复宏汉霖已经在原有11000平方米14000升产能的徐汇生物药生产基地基础上加增产能,新的松江生物医药产业化基地于2019年6月开工建设,总占地面积达到约200亩,总投资额超百亿元,全面投入运营后能够满足超过20款生物药产品同时生产。


自主生产能力,也是影响生物类似药后续市场竞争的关键因素。“生物类似药必须有自己的生产能力,这能保证你生产的高质量、高速度和低成本。没有足够的生产经验,无法保证生物药的质量。所以自主生产能力,也会是我们商业上的核心竞争力。”张文杰表示。


在研发、生产之外,复宏汉霖也在商业化上积蓄自己的实力。张文杰讲到,复宏汉霖要想成为一家功能健全的生物制药企业,研发、生产和商业化三个部分缺一不可,复宏汉霖已经形成了自己商业化的蓝图,对于生物类似药的市场竞争形势、医保谈判及准入情况、价格压力等形成了清晰的考虑,与之匹配的商业化及销售资源的计划也已经安排到位,剩下的核心工作无非是执行,即搭建覆盖全国的销售管理网络、产出最重要的功能组织等,而市场层面看医保准入成为越来越重要的工作,复宏汉霖当下正努力在准入维度加紧相关工作,以保证产品批准上市后,能扫清道路实现准入,让商业化的队伍能够进入开始作战。


生物类似药之外,复宏汉霖管线内也有数量众多的生物创新药在研,其中创新药抗PD-1单抗HLX10的市场前景最受关注。在国内已经形成“4+2”PD-1上市市场格局的背景下,HLX10似乎已经失掉了一些市场先机,但复宏汉霖方面认为,PD-1领域真正的竞争还没有完全开始。


张文杰说到,与靶向生物药不同,抗PD-1单抗能够治疗的实体瘤非常之多,面对几十个适应症市场的体量,再叠加各种产品的联用,将会是一个千亿量级的市场。目前,虽然有不少抗PD-1单抗获批上市,但基本都是很小的适应症,并且也只有一个PD-1单抗产品的一个适应症在2019年医保谈判中进入到国家医保目录,PD-1的市场还远远没有被开发。


“肿瘤用药进入医保目录非常关键。就以曲妥珠单抗为例,在进入医保目录之前花了15年才做到了10亿元的销售规模,而在2017年进入国家医保目录之后一下从十几个亿元飙升到70亿元的销售量级。产品不进入国家医保目录,就永远都还处在婴儿时期,只有进入医保,才算长大成人,成为一个真正成熟的产品。PD-1市场的游戏才刚刚开始,就好比足球比赛90分钟,现在才刚踢了10分钟。”张文杰说。
 
四、伏笔和先手


去到欧盟上市生物类似药只是复宏汉霖国际化战略的一个缩影。在此之前,复宏汉霖全球商业化网络已经抢先铺下,这张网络所要捕获的是全球量级的生物药市场需求,不仅要挺进最主流的欧美生物药市场,更要拓荒“一带一路”周边国家以及南美国家等新兴市场的生物药“处女地”。


“做汉利康的时候,我们资源、人才和经验都有限,到HLX02我们各方面都准备好了,就做了大规模国际多中心Ⅲ期临床试验,在中国大陆、乌克兰、欧盟波兰、东南亚菲律宾等国家共计纳入600多个病人。我们在战略上与复星医药高度一致,必须做国际化和创新。我们的产品进入到‘一带一路’地区中相关的20多个新兴市场国家,市场规模有望翻一番。再进一步挺进欧盟、美国等主流市场,有望获得7倍于中国的市场体量。”刘世高说。


在全球化战略蓝图指引下,复宏汉霖在近两年时间密集与全球多家公司建立了商业合作关系。早在2017年复宏汉霖便与欧洲仿制药销售排名前三的英国公司Accord建立了合作,共同推进曲妥珠单抗HLX02在欧洲、中东、北非及独联体的70多个国家的申报以及未来商业化进程。Accord在全球有7000到8000种仿制药在售,具有很强的商业化能力,在欧洲市场能够与复宏汉霖形成很好的优势互补。除此之外,HLX02在中国港澳地区也有独家的商业化合作伙伴。


尤其值得注意的是,复宏汉霖已于2019年9月授予印度尼西亚制药公司KG Bio PD-1单抗创新药HLX10东南亚10国的开发和商业化权利。在此之前,尚未有中国的PD-1企业涉足东南亚市场,这是一块未被拓荒、给人很大想象空间的市场。


“KG Bio在东南亚10国都铺设有肿瘤领域销售网络,他看到了PD-1单抗未来的市场潜力,也愿意与我们这样的研发企业合作。东南亚除了新加坡之外都是发展中国家,百姓的支付能力并不高,定价环节变得非常重要。我们在保证质量达到欧盟水平的前提下,研发生产成本相对较低。相比已经进场的K药和O药,我们有很好的价格优势。与此同时,作为率先进入东南亚市场的PD-1单抗药企,我们有足够的市场先机。”刘世高说。
 
五、关键先生


在采访期间,复宏汉霖高级副总裁兼董事会秘书郭新军如此描述复宏汉霖未来发展的关键角色:“复宏汉霖未来3年~5年短期市值的增长潜力靠商业化本领,未来10年市值的提升则要靠创新研发管线的排兵布阵。”
姜伟东是复宏汉霖联合创始人之一,也是复宏汉霖整个研发体系建设的灵魂人物。一家创新药企研发创新动力有多足,直接决定了其商业模式的稳定性和可持续性。


“我们的研发策略是稳步做药,先以生物类似药作为基础,再靠生物创新药作为公司真正稳步提升价值的动力。做创新是高风险的领域,美国10个创新药研发里面能够成功一两个就很不错了。所以我们一开始的路径是做Fast-follower,做风险更低的生物类似药保证研发成功率,但这两年我们已经在做很多更高风险的创新药项目了。现在我们具备这个能力,就应该做真正的创新,否则就不会有希望,公司价值也不会实现真正的提升。”姜伟东说。


伴随越来越多的资源和资金进入到中国肿瘤药研发领域,无论是生物类似药还是生物创新药,都面临更为激烈的市场竞争,复宏汉霖的研发管线目前高度集中于肿瘤免疫领域,如何应对竞争成为一个关键的研发挑战。


姜伟东表示,虽然生物类似药的竞争非常激烈,但复宏汉霖的汉利康以及HLX02已经走到全中国的最前面,这能够产生至少一到两年的时间差优势,在此期间复宏汉霖可以通过技术迭代形成成本优势,同时复宏汉霖旗下的生物药品种众多,能够通过新产品补充和联合治疗形成新的技术壁垒。


姜伟东尤其强调,复宏汉霖之所以能够方便地展开联用甚至于双单抗联用的研发策略,是在于复宏汉霖始终坚持的自主研发理念,由此形成了丰富的产品线。“自家的管线做联用不需要花太多时间、沟通成本低、也不需要谈条件。我们产品线上30个产品,90%以上都是自主研发的。与此同时,我们大股东复星医药还有更多的小分子药,我们也可以做联用,这提供了很多创新的机会。”姜伟东说。


而对于在研的HLX10 PD-1单抗创新药,尽管已经面临了PD-1单抗“4+2”的上市市场竞争格局,但姜伟东认为复宏汉霖在创新药上仍然具备很大的竞争优势。“PD-1我们确实晚了一到两年上市,可能2020年才能报产。但从非头对头比较的临床数据上看,HLX10的数据应该接近K药。同时,HLX10现在正在中国台湾做临床I期,并战略规划未来能进军欧盟市场。我们应该是国内最早在美国申报IND的生物制药企业之一,去到创新药的主流市场美国,对于我们来说也是迟早的事情。”姜伟东说。


由生物类似药转入生物创新药,是复宏汉霖区别于其他生物类似药企业的特质,也是其当下正在饯行之事。“今天早上开会,我们还在研究做一个非常创新的靶位,当然风险很大,内部也有不同的声音。但我们已经走到现在,谨慎评估之后,我们会更加坚定地去做自主创新的生物药。”姜伟东说。


展望未来10年复宏汉霖的发展,姜伟东也已经形成了清晰的企业对标。“我们对标的是像再生元(Regeneron)那样的公司。一是它的领导团队架构十分稳定,CEO和CSO一直是很好的拍档,保证了企业文化的稳定。二是它有非常强大的产品管线,一直有新产品被研发出来。这两点值得我们学习,我们相信再加上强大的商业化能力,复宏汉霖未来能够走得更稳、更远、更好。”姜伟东说。


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