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创新生物医药公司
复宏汉霖姜伟东:全面推进管线、技术平台、生产工艺的创新 | 江湖

研发客

2020-03-26

    

 “复宏汉霖已经建立起了完善的研发—生产—商业化全产业链平台,尤其是已经建立起了先进的抗体发现和筛选的相关平台。依托于这个完整健全的体系,公司得以快速推进创新抗体的研发,生物类似药和生物创新药齐头并进,前瞻性布局了一个多元化、创新的单抗及肿瘤免疫联合疗法管线。”


撰文 | 储旻华


今年3月以来,复宏汉霖连续发布了多项公司自主研发的生物药的研发进展信息:


——3月3日,抗c-MET单抗HLX55用于对标准治疗耐药的晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床研究(HLX55-001)在中国台湾完成首例患者给药。



——3月9日,地舒单抗生物类似药HLX14获国家药品监督管理局临床试验注册审评受理,临床试验适应症为高危骨折风险的女性绝经后骨质疏松症。


——3月11日,重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液HLX10联合白蛋白紫杉醇治疗晚期宫颈癌患者的Ⅱ期临床研究(NCT04150575)完成首例患者给药。


《研发客》查阅复宏汉霖官网发现,这家因获得中国首个生物类似药批准而引起极大关注的生物制药公司,有着丰富、深厚、有层次的产品管线。除已经上市的汉利康(利妥昔单抗),目前还有15个产品处在临床开发阶段,以及十多个临床前药物。这些产品都聚焦于肿瘤和自身免疫疾病领域。



复宏汉霖是如何通过自主创新开发出这一系列产品管线的?其研发战略是什么?未来又将如何布局?为此,《研发客》在近期采访了复宏汉霖联合创始人兼首席科学官姜伟东博士,以期对该公司的在研管线和研发实力有一个全面和深入的了解。



老百姓用得起的国际品质的创新生物药


 “我们从一开始就坚持做患者可负担的创新生物药。”采访伊始,姜博士就向《研发客》介绍,之所以选择生物类似药作为起始点,是因为这不仅符合当时的市场需求,还能降低公司初创期的成本和风险,为之后逐步做创新药建立扎实的基础。公司刚成立时,选择先开发生物类似药,可以降低失败的风险,也可以快速建立起生物制药所必需的研发团队和技术平台。




姜伟东博士


目前,公司已经建立起了完善的研发—生产—商业化全产业链平台,尤其是已经建立起了先进的抗体发现和筛选的相关平台。依托于这个完整健全的体系,公司得以快速推进创新抗体的研发,生物类似药和生物创新药齐头并进,前瞻性布局了一个多元化、创新的单抗及肿瘤免疫联合疗法管线。


姜博士透露,该公司的创新生物药管线目前重点的方向有两个:


 一是以PD-1单抗HLX10为核心的单药和联合用药在全球的临床研发。姜博士称,多项研究已经进入关键性临床试验阶段(Pivotal trial),其中进展最快的今年有望报产。另一个重点方向是以HER2靶点为核心的抗体研发,聚焦于HER2阳性乳腺癌和胃癌的治疗。目前公司在研管线中有多个靶向HER2不同结构域的产品,包括生物类似药HLX02(曲妥珠单抗)和HLX11(帕妥珠单抗),一款生物创新药HLX22,这些产品以后也有望联合使用。


整体来看,复宏汉霖的创新药管线对于PD-1以外其他热门的肿瘤免疫靶点的覆盖也比较完善(见下图),相关靶点占据了在研管线的一半左右。其中,HLX20(PD-L1)已经进入了临床I期。另外,HLX23(CD73)、HLX26(LAG3)及HLX13(CTLA-4)等大量产品已经进入临床前及IND申报阶段。对于其他重要的抗肿瘤靶点,公司也都有在研药物的储备。例如,HLX07(创新型抗EGFR抗体)已经进入了临床Ib/II期,HLX55(c-MET)已进入临床I期。目前全球尚未有针对c-MET靶点的抗体药物获批上市,HLX55非常有希望成为同类首款。除了可以高效特异阻断c-MET与配体的结合之外,HLX55还有一项独特的优势:可以同时诱导c-MET内吞和降解。通过这样的双重作用机制,增强了对c-MET信号通路的抑制作用,从而有望在临床中展现出更强的抗肿瘤作用效果。还有目前处于临床前阶段的HLX56(DR)、HLX58 (Claudin 18.2)等。





    

当然,复宏汉霖关注的研发方向并不仅限于以上提到的靶点。姜博士介绍,考虑到研发和商业化的协同,在乳腺癌、胃癌、肝癌等肿瘤适应症上的产品,公司也会重点关注。若有需要,也会考虑从外部引进一些产品,以充实自身管线。关于大力布局创新产品的举措,姜博士反复强调,复宏汉霖的创始团队对于公司的定位一直以来都是致力于不断创新,做出低成本、高质量,患者能用得起的生物药,这才是公司的宗旨。



“Combo + Global”充分发挥自主研发优势


在之前的公开信息中,复宏汉霖多次提到了它的“Combo + Global”(联合治疗+国际化)差异化战略。在采访中,姜伟东博士也详细解释了这个基于抗PD-1单抗HLX10展开的免疫联合疗法战略。


姜博士说,公司的HLX10(PD-1)和HLX04(VEGF)联用的临床试验,是国内首个获批的单抗联用治疗临床试验。而复宏汉霖之所以能率先布局单抗联用领域,是和公司丰富的自有产品管线分不开的。用姜博士的话说,就是“东西都是自己的,就可以自己决定怎么开发”。



Combo并不仅仅是抗体+抗体,也可以抗体和其他的大分子药物、小分子以及化疗药物联用。只要相互有协同作用,就可以联用。目前,复宏汉霖已有8个HLX10和其他药物联用的临床研究正在快速推进,并积极布局更多的联用研究,这个PD-1免疫联合疗法的阵容可谓十分强大。



为什么复宏汉霖会将combo作为自己的研发战略呢?对此,姜博士引用了公司另一位创始人、首席执行官刘世高博士的话。刘博士比喻说,法国大厨之所以能做出好吃的菜,是因为他们有各种各样的原材料,并且做出很好的搭配;而拥有众多自主研发产品的复宏汉霖,就好比拥有了很多原材料的大厨,正好可以发挥出combo的优势,研发出更多疗效更好的治疗方案。



另一方面,与获得授权许可的药物通常仅有中国或亚洲地区权益不同,复宏汉霖90%以上的产品都是公司自主研发,因此拥有全球权益,这就是global的基础。这样,公司的产品可以不受限于许可交易的条款,走向世界,在更大的市场上获得回报,产生经济规模效益,生产成本也进一步降低。复宏汉霖已针对3大重磅产品(HLX10、汉利康及曲妥珠单抗HLX02)同多家知名国际企业达成合作,覆盖欧洲、拉丁美洲、东南亚、中东、北非等近100多个国家及地区,不仅将进军欧美主流生物药市场,更是将开拓新兴市场作为全球化战略的重点。其中HLX02在欧盟的上市申请已被欧洲药品管理局(EMA)受理,成为首个在欧盟报产的国产单抗生物类似药,目前已通过EMA GCP核查,GMP现场核查也已完成并按照既定计划向前推进。



全产业链技术平台确保产品快速持续产出


 “有这样多的产品能够研发出来,还是依赖于自己的技术平台。”姜博士向《研发客》介绍,复宏汉霖有一个包括抗体发现与筛选、细胞株构建、工艺研发、优化、中试,到大规模生产、质量研究的完整抗体研发和生产技术平台。


 姜博士表示,他和刘世高博士原本都是做创新药的,对如何开发创新药有丰富的经验。通过先做生物类似药打好基础,建立了完整的技术平台以后,他们首先研发了HLX07,这是一款bio-better产品。


在此基础上,复宏汉霖又继续研发了一系列创新的单抗产品。在技术方面,除了经典的杂交瘤、免疫小鼠外,他们还有全人源的噬菌体展示库,如HLX20(PD-L1)就是通过自有噬菌体展示库发现的单抗。噬菌体展示库是一种强大的、应用广泛地抗体制备平台技术,通过体外免疫演化的过程,可快速高效地识别并筛选出对于目标蛋白具有高亲和力的抗体片段,经过序列及功能鉴定后可进一步建构成全长抗体。


此外,据姜博士介绍,公司也已构建了现在很热的人源化羊驼单域抗体噬菌体展示库(VHH噬菌体展示库)的技术,库容已达到2×1012,这几乎已经是业界目前所能达到的库容最高水平。VHH噬菌体展示库能够高效筛选出对于目标蛋白具有高亲和力的单域抗体。


单域抗体即常说的“纳米抗体”,是目前已知存在于自然界能结合抗原的最小单元抗体。单域抗体具有分子量小、稳定性强、易于重组表达且表达量相对较高等优点,除了自身具有成药潜力以外,也非常适于作为各种新型抗体的基本元件,能够方便地进一步设计构建出双特异性甚至是多特异性抗体以及抗体偶联药物等。因此,单域抗体也被喻为抗体药物研发的“魔术子弹”。


复宏汉霖构建的VHH噬菌体展示库中的抗体骨架已大部分置换成人类序列,保留了小部分原有的亲水性氨基酸序列,既实现了抗体的高度人源化又保留了亲水性的优势。未来复宏汉霖利用这个文库进行研发,无须通过传统的免疫动物的方法,亦无须人源化改造或亲和力成熟等复杂的过程,可显著提高双特异性抗体等新型抗体的研发效率。可以说拥有了这个VHH噬菌体展示库,就像拥有了抗体原件百宝箱,未来需要怎样的抗体,从百宝箱中挑选对应的原件进行组合即可。复宏汉霖动作十分迅速,将VHH噬菌体展示库筛选出的单域抗体结构与管线上较为成熟的单抗结合,已经构建了多个颇具潜力的双特异性抗体结构,短期内有望在双抗的创新研发领域为我们带来新的惊喜。


在生产方面,姜博士特别提及,当时他们在中国率先使用了一次性生物反应容器来进行生物药的生产,这个过程并不容易,通过与上海药监局和国家药监局密切沟通,最终被批准采用一次性发酵罐来进行生产。此外,公司近期完成了下游连续流技术的概念验证性实验室规模实验,成为国内在连续流技术上的先驱者,在生产技术创新上不断向新的台阶迈进。


在采访的最后,姜博士透露,复宏汉霖现在不仅在美国加州和台北具有成熟的研发中心,且已经在欧洲设有办公室并开展了多项临床研究,未来将进一步落地国际化战略,在不断创新研发的道路上稳步前行。



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